어느 날 내가 약을 먹고 몸에 이상이 생겼다고 해서 그것이 무조건 약 때문이라고 볼 수 있는가. 에 대한 것이 약물과 부작용 간 인과관계에 관한 문제다.
원래 이때 쓰는 건 부작용 – side effect 대신 ‘약물 유해반응’이 정확한 용어거든요. 편의상의 부작용으로서 적다
부작용 인과관계 규명 – 한국의약품안전관리원
역학(epidemiology)에서 인과성 판단에 나오는 전통적인 기준은 ‘Bradford Hill criteria’라고 불리는 9가지 판단 기준인데요.
개별이상사례보고 인과성평가지침(한국의약품안전관리원)
실제로 개별 사례로 약물 인과성 평가를 할 때는 -Naranjo 알고리즘(질문에 답하는 형태)과 -WHO-UMC 인과성 평가-한국형 인과성 평가 알고리즘의 세 가지 방법이 고려된다고 배웠다. (5년 전에 배웠을 때의 기준이므로 그 사이에 바뀌었을 수도 있습니다.) 저 방법에서 차용하는 인과성 평가의 원리는 TREND라는 기본 틀에서 설명할 수 있다. 인과성 평가의 기본원리 (틀) ::TREND개별이상사례보고 인과성평가지침(한국의약품안전관리원)약물역학에서 약 때문에 부작용이 생겼다면 ‘인과성’을 충족해야 하지만 인과성을 다루는 모델은 기본적으로 위의 5가지 요소를 포함하고 있다. 앞글자만 따서 암기하기 쉽도록 TREND로 요약한다. 1) Timing of the event: 약물 복용 후 이상 사례 발생 시점약물 복용 후 이상 사례 발생==>’시간적 전후관계’ 조건을 충족해야 한다. 시간적 전후관계가 성립하지 않으면 ‘상관관계'(또는 관련성)라 하더라도 ‘인과관계’에는 해당하지 않는다. 약을 먹기 전에도 있었던 증상은 약물 복용에 따른 부작용으로 보기 어렵다. 약물 복용 후 바로 부작용이 생기지 않을 수 있고, (장기 독성) 부작용 지속 여부도 판단해야 하기 때문에 부작용 발현 ‘시점’에 대한 정보도 필요하다. 2) Re-challenge 및 5) De-challenge: 약물 투여 중단과 재투여TREND에서 말을 만들기 위해 순서가 떨어졌는데, 2번 Rechallenge는 5번 Dechallenge와 함께 봐야 할 부분이다. 약물 투여 중단 시 증상 호전(De-challenge)하고 약물을 다시 투여했을 때 증상 악화(Re-challenge) 여부. 실제로 재투약은 약의 부작용에 대한 인식이 있으면 그 약을 다시 먹는 경우가 드물어 (유발검사?) 정보가 없는 경우가 많다. 3) Exclusion: 배제요인 유무배제 요인은 약물 이외의 다른 요인의 개입 여부를 예를 들어 약을 먹기 시작한 날에 하필 월드컵 경기가 있어서 야식으로 치킨이 먹고 싶어져서 다음날 기분이 나빠지면 그 부작용은 치킨 때문인가? 아니면 새로 먹은 약 때문일까? 아니면 밤에 뭐 먹어서 그런가? 알고 보면 새로 먹은 약은 부작용이 없지만 완전히 치킨으로 인한 소화장애인지(외생변수, 교란변수), 아니면 새로 먹은 약의 부작용을 치킨이 부추겼는지(매개변수) 등 이런 제3의 변수가 개입하면 밤에 치킨을 먹지 않아도 소화장애가 유발되는지에 대한 정보가 필요하다.나무위키 – 외생변인 아이스크림 – 익사사망자 수간의 관계 : 여름이기 때문이다아무래도 약물에 의한 이상반응을 판단할 때는 저런 치킨 같은 요인보다는 다른 약물이나 기저질환이 주된 판단요소가 된다. 4) Novelty (이전 발생 사례, 관련 근거 문헌 및 자료)이론적(생리학적, 약리학적) 근거 및 문헌 근거를 포함하며, 해당 환자의 이전 투약 내역도 포함한다. 문헌의 근거는 교과서나 약설명서(insert paper)에 실릴 정도의 부작용이면 대체로 충분하다. (교과서나 insert paper에 있는 부작용이라면 다른 인과성 판단 요인: 시간적 전후관계 등을 중심으로 판단한다) 기존 사례보고 문헌이 있다면 그 부분도 Novelty 판단 시 고려 대상이 된다. 실제로 인과성을 판단하는 과정: WHO-UMC 인과성 평가 기준약학 정보원WHO-UMC 기준은 인과성을 가능성이 적다~확실성의 4단계로 판단(+평가 곤란/평가 불가 등 결단하지 않는 경우의 2가지)하는데, ‘상당히 확실성’ 또는 ‘확실성’ 정도의 조건은 충족되어야 인과성이 있다고 본다.WHO-UMC 인과성 판단 기준은 TREND로 보면 위 표와 같다. 언뜻 보기에는 겉에서 Novelty(N)는 빠져 있지만 새로운 부작용에 대한 보고는 N이 만족하지 않아도 인정받기 때문이다. 실제로는N도매우중요하다고생각한다.참고용으로 다른 표도 첨부각 단계의 ‘대략’ 차이는 표에서 형광펜을 바른 부분에서 확인할 수 있지만 반드시 저기준대로 분류되는 것은 아니다. (재투약하는 경우가 적을 수도 있고, 다른 알고리즘을 함께 고려하여 판단하기도 하는 등) 1) Re-challenge(재투여) 충족=>확실성2) De-challenge(투여중단) 충족=>상당히 확실성3) 시간적 전후관계만=>가능성 대개 이런 식으로개별이상사례보고 인과성평가지침(한국의약품안전관리원)개별이상사례보고 인과성평가지침(한국의약품안전관리원)개별이상사례보고 인과성평가지침(한국의약품안전관리원)개별 질병에 적용할 수 있는 알고리즘도 개발되고 있는데 이는 약인성(drug-induced) 유발 질환에 대한 진단 기준에 가깝기 때문에.. 패스, 그럼 뭘 듣고 점검하면 좋을까?개별 질병에 적용할 수 있는 알고리즘도 개발되고 있는데 이는 약인성(drug-induced) 유발 질환에 대한 진단 기준에 가깝기 때문에.. 패스, 그럼 뭘 듣고 점검하면 좋을까?인과성 판단의 틀로서 사용할 수 있는 한국형 인과성 평가 알고리즘에서 힌트를 얻으면 환자에게 물어 얻을 수 있는 정보는 다른 복용 중인 약 및 기초 질환에 관한 정보(E:배제 요인)전 투약 여부(R:Re-challenge)약의 복용 이전은 그렇지 않았는지+증상 발현 시점(T:시간적 선후 관계)약의 복용 중단/지속 여부 및 부작용의 지속 여부(D:De-challenge)인과성 판단 때문에 적어도 4~5가지 질문을 해야 한다.(실제로 위의 질문에 환자가 정확히 대답하기 어려운 경우도 많다)그 외에 부작용 상담 때문에 적절한 약을 복용했는가(복용법에 대한 총체적:복용 횟수, 시점, 복용량 등)(예를 들면 biphosphonate 먹은 뒤:빈속에 마시고 눕지 않았나요?증세가 많이 불편했나요? 자주 그렇습니까? (증상의 발현 빈도 및 중증도)등 외에 무엇이 있는지 실제의 인과성 평가 사례인과성 판단의 틀로서 사용할 수 있는 한국형 인과성 평가 알고리즘에서 힌트를 얻으면 환자에게 물어 얻을 수 있는 정보는 다른 복용 중인 약 및 기초 질환에 관한 정보(E:배제 요인)전 투약 여부(R:Re-challenge)약의 복용 이전은 그렇지 않았는지+증상 발현 시점(T:시간적 선후 관계)약의 복용 중단/지속 여부 및 부작용의 지속 여부(D:De-challenge)인과성 판단 때문에 적어도 4~5가지 질문을 해야 한다.(실제로 위의 질문에 환자가 정확히 대답하기 어려운 경우도 많다)그 외에 부작용 상담 때문에 적절한 약을 복용했는가(복용법에 대한 총체적:복용 횟수, 시점, 복용량 등)(예를 들면 biphosphonate 먹은 뒤:빈속에 마시고 눕지 않았나요?증세가 많이 불편했나요? 자주 그렇습니까? (증상의 발현 빈도 및 중증도)등 외에 무엇이 있는지 실제의 인과성 평가 사례약학정보원-부작용 리포트-약학정보원-부작용 리포트 부분을 보면 가끔 올라오는 부작용 보고 사례를 직접 참고할 수 있다.그리고 이 글은 위 자료를 대부분 복사했는데, 위 자료에도 지역의약품센터의 다양한 인과성 평가 사례가 나와 있다.개별이상사례보고 인과성평가지침(한국의약품안전관리원)펜타닐 패치에 의한 오심/구토(N/V)1) 펜타닐 패치 부착 시 수시간 이내에 N/V가 발생할 수 있다는 정보가 허가사항에 반영되어 있으며 (Novelty) 2) 수시간 이내이므로 다른 요인(Exclusion)이 개입했을 가능성이 매우 낮으며 3) 펜타닐 패치 제거 후 증상 호전(De-challenge) : Re-challenge에 해당하는 내용이 없더라도 Certain으로 판정개별이상사례보고 인과성평가지침(한국의약품안전관리원)다조페란 투여 후 C.difficile 관련 설사(CDAD) 1) 항생제 투여 후 CDAD 발생은 이미 알려진 정보로 허가사항에 반영되어 있으며(N:Novelty) 2) 항생제 투여 7일 이후 증상 발생, 검사 결과 C.difficile PCR 양성 확인(T:Timing of event) 3) 기존 항생제 중단, C.difficile 치료를 위한 메트로니다졸=> 반코마이신 투여 후 설사 증상 호전, PCR 음성 확인(D:De-challenge)